Erste lückenlose Sequenzierung des Y-Chromosoms (2024)

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Das männliche Geschlechtschromosom ist nicht nur das kleinste und genärmste Chromosom des Menschen. Rund die Hälfte seines DNA-Codes war bisher auch unsequenziert, weil das Y-Chromosom besonders viele wiederholte, schwer zuzuordnende Abschnitte enthält. Jetzt ist es einem internationalen Forschungskonsortium erstmals gelungen, das Y-Chromosom von einem Ende zum anderen lückenlos zu entschlüsseln. Die Sequenzierung umfasst alle 62,46 Millionen Basenpaare des männlichen Geschlechtschromosoms – rund 30 Millionen dieser DNA-Basenpaare wurden erst jetzt entschlüsselt. Neu identifiziert haben die Wissenschaftler auch 41 proteinkodierende Gene. Mit der kompletten Sequenzierung des Y-Chromosoms ist nun das gesamte menschliche Genom lückenlos kartiert.

Das Y-Chromosom der Männer ist im Vergleich zum weiblichen X-Chromosom eher kümmerlich: Im Laufe der Evolution hat es fast 90 Prozent seiner Erbinformation verloren. Es ist nur ein Drittel so groß und enthält gerade einmal ein Fünftel so viele Gene wie sein weibliches Gegenstück. Dennoch ist dieses Chromosom wichtig, denn seine Gene beeinflussen das biologische Geschlecht, die Entwicklung der männlichen Geschlechtsmerkmale und die Spermienproduktion des Mannes. Wissenschaftler haben zudem kürzlich herausgefunden, dass der altersbedingte Verlust des Y-Chromosoms aus manchen Zellen älterer Männer das Risiko für Herzerkrankungen und Entzündungen erhöht. Trotz seiner Bedeutung war das Y-Chromosom jedoch bisher das einzige, das noch nicht vollständig sequenziert werden konnte. Das weibliche X-Chromosom wurde dagegen schon 2020 komplett entschlüsselt, die lückenlose Sequenzierung des restlichen menschlichen Erbguts folgte 2022 – nur das Y-Chromosom fehlte noch. Von ihm waren zwar die wesentlichen Gene bekannt, rund die Hälfte seines DNA-Codes blieb aber unentschlüsselt.

62,46 Millionen Basenpaare des Y-Chromosoms sequenziert

Der Grund für die Lücken in der Y-Chromosomkarte ist die komplexe, aus ungewöhnlich vielen sich wiederholenden Abschnitten aufgebaute Struktur des männlichen Geschlechtshormons. Zu diesen gehören zahlreiche Sequenzen mit aufeinanderfolgenden mehrfachen Basencode-Kopien, aber auch Palindrome – lange Abschnitte, deren DNA-Code exakt spiegelbildlich zueinander kopiert ist. Die bisher gängigen Sequenzierungsmethoden erlaubten es nicht, solche vielfach kopierten oder sehr ähnlichen Abschnitte korrekt auszulesen, denn sie zerteilen das Erbgut in kurze, nur wenige hundert Basen lange Fragmente. Diese müssen dann nachträglich wieder in der richtigen Reihenfolge zusammengesetzt werden. Das aber ist unmöglich, wenn hunderte oder tausende dieser Stückchen nahezu identisch sind. Dank der Fortschritte der Sequenzierungstechnik können die Geräte inzwischen jedoch mehrere zehntausend bis eine Million Basenpaare lange Abschnitte lesen. Dies ermöglicht es, auch Erbgutteile mit vielen identischen Wiederholungen zu entschlüsseln. Beim Zusammenfügen der DNA-Fragmente kommt zudem inzwischen auch künstliche Intelligenz zum Einsatz.

Jetzt ist es den Wissenschaftlern des Telomere-to-Telomere (T2T) Consortium gelungen, auch das männliche Geschlechtschromosom mit diesen Methoden vollständig zu sequenzieren. “Die resultierende Kartierung umfasst alle 62,46 Millionen Basenpaare des Y-Chromosoms ohne Lücken oder per Modell ergänzte Sequenzen”, berichten Arang Rhie vom National Human Genome Research Institute (NHGRI) in Bethesda und seine Kollegen. Die Sequenzierung ergänzt damit die bisher bekannten DNA-Abschnitte dieses Chromosoms um rund 30 Millionen Basenpaare. Diese umfassen größtenteils wiederholte Sequenzen. “Die größte Überraschung war dabei, wie geordnet diese Repeats sind”, sagt Co-Autor Adam Phillippy vom NHGRI und Leiter des T2T-Konsortiums. “Wir wussten vorher nicht, wie die fehlenden Abschnitte genau aufgebaut sind, sie hätten sehr chaotisch sein können. Stattdessen besteht fast die Hälfte dieses Chromosoms aus abwechselnden Blöcken von zwei spezifischen, sich wiederholenden Sequenzen, auch als Satelliten-DNA bekannt. Sie erzeugen ein schönes, Quilt-ähnliches Muster.”

Spermienproduktion und eine Überraschung

Die vollständige Sequenzierung des Y-Chromosoms enthüllt auch einige Eigenheiten in medizinisch wichtigen Abschnitten. Eine davon betrifft die sogenannte Azoospermia-Faktor-Region – eine Region, die mehrere für die Spermienproduktion wichtige Gene enthält. In dieser zeigte die Sequenzierung mehrere Palindrome. “Diese Struktur ist sehr wichtig, weil solche Palindrome manchmal Schleifen im DNA-Strang erzeugen können” erklärt Rhie. “Wenn diese Schleifen versehentlich abgetrennt werden, kann dies zu Gendefekten im Genom führen.” Solche DNA-Verluste in der Azoospermia-Faktor-Region sind dafür bekannt, die Spermienproduktion bei den betroffenen Männern zu stören und Unfruchtbarkeit zu verursachen. Dank der nun bekannten Sequenzen dieser Region lassen sich solche Verluste künftig leichter identifizieren.

Ein weiterer medizinisch bedeutsamer Teil des Y-Chromosoms ist der sogenannte TSPY-Array. Er umfasst das ebenfalls für die Spermienproduktion wichtige TSPY-Gen und unzählige seiner Kopien. Zusammen bilden sie den zweitgrößten Kopienkomplex des gesamten menschlichen Erbguts. Die neue Sequenzierung zeigt nun erstmals die genaue Basenabfolge dieses TSPY-Arrays und auch, dass die Zahl der Kopien bei verschiedenen Männern zwischen zehn und 40 variieren kann. “Wenn man solche zuvor nicht bekannten Varianten findet, ist immer die Hoffnung da, dass dies dabei hilft, die menschliche Gesundheit besser zu verstehen”, sagt Phillippy. “Medizinisch relevante Genomvarianten könnten uns auch helfen, in Zukunft bessere Diagnosemethoden zu entwickeln.” Ähnlich sieht es Co-Autor Dylan Taylor von der Johns Hopkins University in Baltimore: “Jetzt, da wir diese 100-prozentig vollständige Sequenz des Y-Chromosoms haben, können wir zahlreiche genetische Variationen identifizieren und erforschen, die uns zuvor entgangen sind und die menschliche Merkmale und Krankheiten beeinflussen könnten”, so Taylor.

Die lückenlose Entschlüsselung des Y-Chromosoms brachte jedoch auch eine weitere, gänzlich unerwartete Entdeckung: Als die Forschenden ihre neu erstellten DNA-Sequenzen mit denen einer großen Datenbank bakterieller Genome verglichen, stießen sie auf überraschend viele Übereinstimmungen. Mehr als 5100 der in der Datenbank enthaltenen Bakteriengenome enthielten kurze Abschnitte aus dem Code des menschlichen Y-Chromosoms. “Das war überraschend”, sag Rhie. Zwar werden Bakteriengenome nach dem Entschlüsseln routinemäßig auf mögliche Kontaminationen durch menschliche DNA überprüft. Bei solchen Tests können aber nur die menschlichen DNA-Schnipsel entdeckt werden, deren Sequenz bekannt ist – und das galt für weite Teile des männlichen Geschlechtschromosoms nicht. Erst durch die aktuelle Sequenzierung auch der Lücken in der DNA-Karte des Y-Chromosoms lassen sich diese Verunreinigungen nun identifizieren.